Los Reyes Católicos ampliaron considerablemente sus dominios territoriales en Europa, con la expansión atlántica y el norte de África. La diplomacia, la organización de un ejército permanente y la política matrimonial fueron los instrumentos básicos de esta política exterior de éxito. Durante el reinado de los Reyes Católicos, se sentaron las bases del Imperio Español del siglo XVI.

La política exterior tuvo diversos focos de atención.

• Expansión en el norte de África: para garantizar la seguridad en el mar Mediterráneo frente a los piratas berberiscos, entre 1497 y 1511, se hicieron expediciones militares para conquistar plazas norteafricanas. Así en 1497 fue tomada Melilla o en 1509 Orán. Lo que hoy es la ciudad autónoma de Melilla pasó a la Corona española en 1556, de forma definitiva.
• A partir de 1478 se inició el proceso de conquista de las Islas Canarias. Su control en los años noventa del siglo XV fue crucial para los viajes atlánticos hacia América, como escala de aprovisionamiento de gran valor en las expediciones del descubrimiento y la colonización. 
• Se consolidó el domino del Sur de Italia cuando en 1504 el rey Fernando tomó posesión del reino de Nápoles, tras diversas guerras en las que Gonzalo Fernández de Córdoba, conocido como el Gran Capitán, derrotó a los franceses, gracias al uso de nuevas técnicas y tácticas militares empleadas por la infantería. Fue el precursor de los Tercios Españoles.

Otra de las claves de la política exterior de los Reyes Católicos fue su hábil política matrimonial. Sus descendientes fueron emparentados con las casas reales más importantes de Europa, como Inglaterra y Austria. De este modo, se intentó aislar a su principal rival: Francia. Algunos ejemplos de esos enlaces fueron el de su hija Catalina con Enrique VIII de Inglaterra o el de Juana con Felipe de Austria.